Desde que llegó a Estados Unidos en 1938, la alarma de que los alemanes estaban tratando de dar con la bomba atómica fue en aumento. Antes de la Navidad de 1938, Otto Hahn y Fritz Strassmann habían realizado un experimento de bombardeo atómico del uranio cuyo resultado no comprendían.

Los científicos alemanes habían conseguido lo que tanto temía Szilárd y su preocupación le hizo prever cómo, en un próximo futuro, Hitler podría disponer de la extraordinaria energía encerrada en los átomos de algunos elementos. Decidió que debía hacer algo para evitarlo. Por ese motivo, el 30 de julio de 1939 Szilárd y Eugene Winger fueron a ver a Albert Einstein junto con Edward Teller, y así enviar una carta al presidente Roosevelt advirtiéndole del problema alemán.

 Más tarde, se trasladó a la Universidad de Chicago para seguir trabajando en el desarrollo de la bomba. Allí, con Fermi, ambos comenzaron a dar sus primeros pasos, demostrar que el proceso de fisión podría utilizarse provocando una reacción en cadena sostenida en uranio. Ambos construyeron el primer reactor primitivo consistente en una pila de la que se podía iniciar y controlar una reacción de fisión.