Tras el acceso al poder de Hitler en 1933, Bethe decidió dejar el país. En 1935 se trasladó a Estados Unidos y se unió a la facultad en la Universidad de Cornell. Aquí, es uno de los físicos teóricos más prestigiosos de su generación. Desde 1935 hasta 1938 estudió las reacciones nucleares y las secciones transversales de reacción, el ciclo carbono-oxígeno y nitrógeno, lo que lleva a su importante contribución a la nucleosíntesis estelar.

En cuanto al proyecto Manhattan, cuando comenzó la guerra, Bethe quiso contribuir al esfuerzo de la guerra y colaboró con su entonces amigo Edward Teller en una teoría de ondas de choque que que se generan por el paso de un proyectil a través de un gas.

Durante el verano de 1942, se desempeñó como parte de una sesión especial de la Universidad de California, Berkeley, por invitación de Robert Oppenheimer, que esbozó los primeros diseños de la bomba atómica. Inicialmente, Bethe se mostró escéptico sobre la posibilidad de hacer un arma nuclear de uranio

Cuando Oppenheimer fue puesto a cargo de la formación de un laboratorio de diseño de armas secretas, Los Álamos, nombró a Bethe director e de la División Teórica.

El trabajo de Bethe en Los Alamos incluyó el cálculo de la masa crítica de uranio-235 y la multiplicación de la fisión nuclear en una bomba atómica explosión. Junto con Richard Feynman, desarrolló una fórmula para el cálculo de la potencia explosiva de la bomba.