Las operaciones a gran escala relacionadas con el proyecto fueron asignadas al ejército por el presidente Roosevelt y el Cuerpo de Ingenieros del Ejército asignó al Coronel James Marshall para supervisar la construcción de fábricas para la separación de isótopos de uranio y producción de plutonio.

 

En ese tiempo, el único método que parecía prometedor para la separación a gran escala era la separación electromagnética, desarrollada por Ernest Lawrence en el Laboratorio de Radiación de la Universidad de California. Sin embargo, los científicos continuaron estudiando otros métodos alternativos debido a su alto coste y a que era improbable que pudiera producir suficiente material antes del final de la guerra.

 

El ejército determinó que una ubicación cerca de Knoxville, Tennessee, sería el lugar más apropiado para construir la planta de separación, pero debido a que los oficiales a cargo desconocían qué extensión sería necesaria, se retrasó su adquisición. De igual forma, debido a su naturaleza de proyecto experimental, el proyecto no pudo competir con las demás prioridades del ejército en tiempo de guerra, como la demanda de acero para la construcción de fábricas, lo cual le causó retrasos.

 

En enero de 1943, Groves adquirió por 52.000 dólares, las facilidades de Hanford Engineer Works, en Oak Ridge, que se convertiría en uno de los mayores laboratorios usados en el desarrollo de la bomba atómica. En marzo Los Álamos comenzó a funcionar.  Durante lo que restó del año, Hanford produjo plutonio, Oak Ridge uranio enriquecido y un reactor experimental para producir plutonio. Por su parte Los Álamos estaba enfrascado en el diseño de las armas. Pasado el medio año, el enriquecimiento de uranio en gran escala fracasó en Oak Ridge y fue necesaria una completa revisión de todo el proyecto.

 

En 1944 los trabajos continuaron, aunque con no pocos problemas que obligaron a revisiones continuas y modificaciones del proyecto. La situación continuó y en setiembre de 1944, el Proyecto Manhattan comenzó a estancarse por multitud de problemas que parecían insolubles. 

 

La planta de enriquecimiento redujo su producción a niveles ínfimos y en Oak Ridge surgieron una serie de fugas que frenaban la producción de uranio.  Lo más preocupante para los directivos, era que no aparecía ningún diseño plausible para el arma atómica. Lo único que comenzó a funcionar fue la organización del Grupo Mixto 509, el grupo aéreo que tendría a su cargo las operaciones de bombardeo, que utilizaría el moderno bombardero, la Superfortaleza B-29.